| Опухоли молочной железы В развитых странах в структуре онкологической заболеваемости женщин рак молочной железы занимает 1-е или 2-е место (20-25% всех случаев рака). По данным ВОЗ, в мире ежегодно умирают от рака молочной железы 590 тыс. женщин. Выбор метода лечения больных раком молочной железы зависит от стадии заболевания. Стадии рака молочной железы (классификация TNM, издание 6, 2002г.) Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия I T1* N0 M0
Стадия IIA T0 N1 M0, T1* N1 M0, T2 N0 M0
Стадия IIB T2 N1 M0, T3 N0 M0
Стадия IIIA T0 N2 M0, T1*N2 M0, T2 N2 M0, T3 N1 M0, T3 N2 M0
Стадия IIIB T4 N0 M0, T4 N1 M0, T4 N2 M0
Стадия IIIC Tлюбое N3 M0
Стадия IV Tлюбое Nлюбое M1 Своеобразное течение река молочной железы и биологические особенности этой опухоли обусловливают использование на определенных этапах заболевания всех существующих методов лечения — хирургического, лучевого, гормонального, химиотерапевтического, однако оптимальная последовательность их применения до настоящего времени остается предметом активных клинических исследований. Рак молочной железы относится к гормонозависимым опухолям, и, соответственно, гормонотерапия является одним из важнейших методов лечения этого заболевания. К методам гормонотерапии относятся: хирургическая, лучевая и химическая (с помощью суперагонистов LH-RH) кастрация у женщин с сохраненной менструальной функцией, применение антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, прогестинов, андрогенов и их аналогов, глюкокортикоидов. Изучаются возможности использования препаратов из группы антипрогестинов (мифепристон, онапрестон) и антиандрогенов (бикалутамид). Существует прямая корреляция между наличием и уровнем рецепторов стероидных гормонов и эффективностью гормонотерапии. Эффективность лечения эстрогенрецепторположительных опухолей 50-60%, тогда как при эстрогенрецепторотрицательных злокачественных опухолях молочной железы положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом отвечают на гормональные воздействия. В принципе в основе всех методов гормонотерапии рака молочной железы лежит попытка воспрепятствовать стимулирующему воздействию стероидных гормонов (эстрогенов) на клетки опухоли. У женщин в пременопаузе это может быть достигнуто путем овариэктомии или облучения яичников либо с помощью применения суперагонистов LH-RH, под влиянием которого функционируют яичники. Такая химическая кастрация носит обратимый характер и достигается применением препаратов гозерелин (Золадекс) или лейпрорелин (Простап). Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. В эту группу входят селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM's) — тамоксифен и торемифен и селективный супрессор эстрогенных рецепторов (SERD) — фульвестрант (Фазлодекс). Ингибиторы ароматазы предупреждают синтез эстрогенов, который в менопаузе происходит в основном в жировой ткани путем реакции ароматазации андрогенов, продуцируемых корой надпочечников. К селективным ингибиторам ароматазы относятся летрозол (Фемара), анастрозол (Аримидекс), и стероидный ингибитор ароматазы экземестан (Аромазин). Менее ясен механизм противоопухолевого действия прогестинов (мегестрол, медроксипрогестерон), которые также используются в гормонотерапии рака молочной железы. Рак молочной железы — опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых препаратов, прежде всего к доксорубицину (эффективен у 40% больных, аналогичная эффективность и у эпирубицина, митоксантрона), циклофосфамиду (эффективность 35%), метотрексату (эффективность 35%), фторурацилу и тегафуру (эффективность 25%). В 1990-е годы в клиническую практику вошли новые препараты: паклитаксел (Таксол) — эффективность 56-60%, доцетаксел (Таксотер) — эффективность 57-75%, винорельбин (Навельбин) — эффективность 41-51%, капецитабин (Кселода) 2-я линия — 20-36%, гемцитабин (гемзар) 2-я линия — 25%. У больных с гиперэкспрессией HER-2/neu эффективен таргетный препарат трастузумаб (Герцептин) — гуманизированное MKA к EGFR — HER-2/neu. Лекарственная терапия раннего (операбельного) рака молочной железы Больные операбельные раком молочной железы нуждаются в дополнительной (адъювантной) лекарственной терапии, улучшающей отдаленные результаты лечения. Исключение составляет лишь небольшая группа прогностически благоприятных больных старше 35 лет с высоко дифференцированной (G1) гормонально чувствительной (ЭР+ПР+) опухолью размером до 1 см, без метастазов в лимфоузлы (Т1а N0 M0). Важнейшими прогностическими факторами являются наличие и число пораженных лимфоузлов, размеры первичной опухоли, степень дифференцировки опухоли, возраст больной и состояние ее менструальной функции, содержание рецепторов эстрогенов и/или прогестерона в опухоли, а также гиперэкспрессия HER-2 eu. У больных с низким риском в пременопаузе с N0 изучается целесообразность выключения функции яичников с помощью аналогов LH-RH в течение 2 лет. При высоком риске N0 и отсутствии гормональных рецепторов проводится 4-6 курсов химиотерапии с включением антрациклинов (АС, FAC) или 6 курсов CMF. У больных в пременопаузе с положительными рецепторами и N0 после проведения химиотерапии назначается тамоксифен на 5 лет. Альтернативой у этой категории больных является выключение функции яичников с последующим назначением тамоксифена. У больных в постменопаузе с N0 и положительными рецепторами используется тамоксифен в течение 5 лет. При высоком риске и N0 даже в менопаузе считается целесообразным назначение химиотерапии, а затем — тамоксифена. У больных старше 70 лет основой адъювантной химиотерапии является тамоксифен. При N+ в пременопаузе и при количестве метастазов в подмышечные лимфоузлы менее 4 показано проведение 6 курсов антрациклинсодержащих комбинаций CAF, FAC, AC или 6 курсов классического СMF с пероральным приемом циклофосфамида. При наличии 4 метастазов и более считается целесообразным назначение более длительной химиотерапии с дополнительным использованием таксанов. Далее при положительных рецепторах назначается тамоксифен на 5 лет. У больных с сохранной менструальной функцией при поражении 3 лимфоузлов и менее и положительных рецепторах допустимо выключение функции яичников с одновременным приемом тамоксифена. У больных в постменопаузе с положительными рецепторами основой адъювантного лечения считается прием тамоксифена, но при поражении 4 лимфоузлов и более показано на I этапе проведение химиотерапии с последующей гормонотерапией. При отрицательных рецепторах в постменопаузе рекомендуется проведение только химиотерапии. Пока не является стандартным использование ингибиторов ароматазы вместо тамоксифена с адъювантной целью, однако результаты последних исследований показывают, что в ближайшее время ингибиторы ароматазы займут место в адъювантной гормонотерапии либо в виде дополнительной гормонотерапии после окончания приема тамоксифена, либо вместо него, особенно в случае ЭР+ПР-опухоли. Показано, что у больных в менопаузе при рецепторположительных РМЖ продолженное применение летрозола (Фемара) по 2,5 мгсут после окончания пятилетнего приема тамоксифена улучшает эффективность адъювантной гормонотерапии, снижая к 4 годам наблюдения относительный риск рецидива на 42%. Использование антрациклинсодержащих комбинаций по сравнению с CMF позволяет уменьшить риск рецидива на 12%, риск смерти — на 11% и увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 3,2%, 5-летнюю общую выживаемость — на 2,7%. В США в адъювантном лечении у больных с плохим прогнозом используется паклитаксел после нескольких курсов антрациклинсодержащих комбинаций, в Европе активно ведутся исследовании по использованию доцетаксела в адъювантной терапии, показавшие его высокую активность. У больных с HER-2/neu+++РМЖ в рандомизированных исследованиях оценивается значение адъювантного использования трастузумаба (Герцептина). Для проведения предоперационного лечения чаще всего используется химиотерапия, однако у определенных групп больных в настоящее время активно изучаются возможности предоперационной гормонотерапии. Проведение предоперационной химиотерапии показано тем больным, у которых невозможно выполнение органосохраняющих операций на I этапе. Достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Современные исследования подтверждают перспективность интенсификации предоперационной химиотерапии за счет увеличения числа курсов лечения (с 4 до 6) и использования новых цитостатиков (таксаны). Так, 6 предоперационных курсов комбинации паклитаксел + доксорубицин приводит к повышению частоты полных ремиссий с 17 до 28%. Изучаются возможности использования паклитаксела и доцетаксела в адъювантной химиотерапии, уточняется время их использования (до и после операции). Добавление доцетаксела и увеличение продолжительности предоперационной химиотерапии (4АС+ 4 курса доцетаксела) привело к 2-кратному росту морфологических полных регрессий с 14 до 26% (NSABP B-27). Химиотерапия рака молочной железы (РМЖ) В качестве лечения первой линии ХТ показана следующим категориям больных РМЖ: 1) ЭР-отрицательные опухоли, 2) множественные метастазы, 3) быстро прогрессирующие агрессивные опухоли. Наиболее эффективные препараты при раке молочной железы: 1) алкилирующие агенты (Циклофосфамид, Ифосфамид, Мелфалан, Сарколизин, Тиофосфамид), 2) антрациклины (Доксорубицин, Фарморубицин, Митоксантрон), 3) антиметаболиты (5-Фторурацил, Фторафур, Гемцитабин, Кселода, Метотрексат), 4) винкаалкалоиды (Винкристин, Винбластин, Навельбин), 5) таксаны (Таксол, Таксотер, Интаксел), 5) препараты платины (Цисплатин, Оксалиплатин). В качестве 1 линии ХТ у больных распространенным процессом используют комбинации с антрациклинами и таксанами. В качестве 2 линии после антрациклинов используют таксаны и комбинации, включающие Винорельбин, Гемцитабин, Капецитабин, Митомицин С, Цисплатин. При метастазах РМЖ в кости эффективна комбинация Летрозола или Анастрозола с Доксорубицином и со схемой, его содержащей. Бисфосфонаты (Аредиа, Бонефос, Бондронат, Зомета) облегчают боли, снижают риск патологических переломов и гиперкальциемии, способствуют репаративным процессам в костях. У больных с метастазами РМЖ в головной мозг показано применение Ломустина, Кармустина, Нидрана или Темозоломида. Монохимиотерапия рака молочной железы 1) Абраксан (альбумин-связанный Паклитаксел; 260 мг/м2 30-минутная инфузия) = превосходит обычный Паклитаксел по эффективности (р<0,001) и по времени до прогрессирования (р<0,03); не требует премедикации; реже вызывает нейтропению 4 ст., обладает выраженной нейротоксичностью; 2) Вепезид (Этопозид; 100 мг внутрь ежедневно с 1 по 10 день) = до 26% Рм при распространенном РМЖ, рефрактерном к обычной ХТ, 3) Винорельбин (Навельбин; 25-30 мг/м2 в/в один раз в неделю) = 30-50% Рм длительностью 21-31 недель, 4) Гемцитабин = 25-46% Рм, 5) Доксорубицин >50% Рм, 6) Доцетаксел >50% Рм, 7) Идарубицин (внутрь 45 мг/м2 1 раз в 3 недели или 15 мг/м2 еженедельно), 8) Карбоплатин, 9) Капецитабин, 10) Метотрексат, 11) Митоксантрон = 28% Рм, 12) Митомицин С, 13) Оксалиплатин = 21% Рм у больных, получавших антрациклины и таксаны, 14) Паклитаксел >50% Рм, 15) Тиофосфамид, 16) УФТ, 17)Хлорбутин, 18)Циклофосфамид, 19)Фторурацил,20)Фторафур, 21) Цисплатин, 22) Эпирубицин. Абраксан (260 мг/м2 в течение 30 мин) = частичные Рм у 4 из 17 больных (24%) РМЖ с прогрессированием при лечении Паклитакселом или Доцетакселом. Винбластин = 11% Рм Винбластин (5-дневная в/в инфузия) = 40% Рм Виндезин (1,5 мг/день постоянная в/в инфузия в течение 5 дней через каждые 4 недели) = частичные Рм у 4 из 35 больных (11%), ранее получавших ХТ Винкристин = 14% Рм. Винорельбин (Навельбин; 25-30 мг/м2 в/в один раз в неделю) = 30-50% Рм длительностью 21-31 недель. Винорельбин = 40% Рм. Винорельбин (30 мг/м2 в/в еженедельно) = 32-46% Рм у первичных больных и 16% у ранее получавших антрациклины. Винорельбин = 30-40% при ХТ первой линии и 17% — при второй и последующих линиях. Винорельбин = 12-25% Рм у больных метастатическим РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны. Гексаметилмеламин = 0-30% Рм. Гемцитабин (800-1250 мг/м2 30-минутные инфузии в 1, 8, 15 дни циклами по 28 дней) = 25% Рм. Доксил (50 мг/м2 один раз в 4 недели) в сравнении с Доксорубицином = терапевтический эффект и общая ПЖ в обеих группах были сходными, но переносимость Доксила была значительно лучше, чем Доксорубицина; у Доксила были менее выраженными кардиотоксичность (р=0,04), нейтропения, тошнота, рвота и алопеция. Доксорубицин = 38% Рм. Доксорубицин в сравнении с Паклитакселом в качестве моно-ХТ первой линии у больных распространенным РМЖ = Доксорубицин более эффективно устраняет боли, особенно боли в костях, но хуже переносится больными, чем Паклитаксел [Кгатег 1А., Сшгап В., Р1ссаг1 М. е! а!., 2000]. Доцетаксел (Таксотер; 100 мг/м2 в 1 день трехнедельного цикла) = 30% Рм у 203 больных РМЖ, рефрактерных к антрациклинам. Доцетаксел = эффективность у 73,6% больных РМЖ с метастазами в печени. Доцетаксел в/в посредством 1-часовой инфузии в дозе 100 мг/м2 один раз в 3 недели. Другой менее токсичный режим — еженедельно в дозе 35-40 мг/м2 в течение 6 недель циклами по 8 недель; при еженедельном режиме наблюдается необычная для 3-недельного режима — слезоточивость 2 степени у 52% больных; частота Рм при еженедельном режиме - 33-48%. Доцетаксел (35 мг/м2 30-минутная инфузия в 100 мл 0,9% NаСl один раз в неделю в течение 6 недель с 2-недельным перерывом, премедикация: Дексаметазон за 1 ч перед началом инфузии Доцетаксела; затем режим введения Доцетаксела был модифицирован: 35 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни с периодичностью циклов 4 недели, что позволило снизить частоту астений, вызывавшихся предыдущим режимом) = 33% Рм у 21 больной (>70 лет) метастатическим РМЖ, в т.ч. у 1 больной — полная Рм; токсичность была умеренной и выражалась в нейтропении, анемии, алопеции, астении, слезоточивости, выпадении ногтей. Доцетаксел (50, 75 или 100 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла) + Г-КСФ в течение 5-7 дней = 64% Рм (27% полных Рм) у 22 больных РМЖ старше 65 лет; через 18 мес. живы 64%; осложнения 3-4 степени: анемия (9%), нейтропения (23%), а также диарея 2 ст. (9%), мукозиты 2 ст. (9%), алопеция (100%). Доцетаксел (50, 75 или 100 мг/м2 в 1 день 3-недельного цикла) + Г-КСФ в течение 5-7 дней = 64% Рм (27% полных Рм) у 22 больных РМЖ старше 65 лет; через 18 мес. живы 64%; осложнения 3-4 ст.: анемия (9%), нейтропения (23%), а также диарея 2 ст. (9%), мукозиты 2 ст. (9%), алопеция (100%). Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели) в сравнении с Доксорубицином (75 мг/м2 один раз в 3 недели) = соотв. 50% и 36% Рм у 82 и 70 больных, медиана времени до прогрессирования — соотв. 6,0 и 4,8 мес., медиана ПЖ — соотв. 15 и 14 мес. Доцетаксел (100 мг/м2 один раз в 3 недели) в сравнении с Паклитакселом (175 мг/м2 один раз в 3 недели) = соотв. 37,5% и 26,4% Рм (р=0,02), медиана выживаемости — 15,4 и 12,7 мес. (р=0,03), медиана времени до прогрессирования — 5,7 и 3,6 мес. (р<0,001); нейтропения 3/4 ст. — 93,3% и 54,5%, астения- 23,9% и 6,8%, инфекции- 14% и 5%, отеки 11,3% и 4,5%, стоматиты — 10,4% и 0,5%; нейромоторная и нейросензорная нейропатия — 19,6% и 9,0%. Идарубицин (15 мг/м2 внутрь в 1, 2 и 3 дни с периодичностью циклов в 3 недели) = 24% Рм + 62% стабилизации у больных распространенным РМЖ, в т.ч. и у ранее получавших антрациклины. Капецитабин (2510 мг/м2 внутрь в два приема ежедневно с 1 по 14 день циклами по 3 недели) = полные и частичные Рм у 20% больных метастатическим РМЖ, резистентных к Паклитакселу, и у 29% больных, резистентных к Паклитакселу и антрациклинам. Капецитабин (2510 мг/м2 внутрь в два приема ежедневно с 1 по 14 день циклами по 3 недели) в сравнении с Паклитакселом (175 мг/м2 в/в один раз в 3 недели) = соотв. 36% и 26% Рм, стабилизации — 23% и 45%, токсичность 3/4 степени — у 23% и 53% больных, нейтропения 3-4 степени - у 14% и 58%. Капецитабин (2510 мг/м2 внутрь ежедневно в 1-14 дни циклами по 3 недели) в сравнении со схемой СМF (Фу+Цф+Мт, один раз в 3 или 4 недели соотв. в дозах 600,40 и 600 мг/м2) у больных метастатическим РМЖ в возрасте старше 55 лет = соотв. 30% и 16% Рм, медиана безрецидивного периода — соотв. 132 и 94 дня, гемотоксичность 3-4 степени — соотв. 47% и 20%, ладонно-подошвенный синдром — соотв. 44% и 20%. Капецитабин = 15-26% Рм у больных метастатическим РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны. Келикс (50 мг/м2 один раз в 4 недели) в сравнении с Доксорубицином (60 мг/м2 один раз в 3 недели) у больных метастатическим РМЖ = безрецидивная выживаемость - соотв. 6,9 и 7,8 мес., общая выживаемость — соотв. 21 и 22 мес.; нейтропения — соотв. 4% и 10%, алопеция — соотв. 20% и 60%, рвота — соотв. 19% и 31%, ладонно-подошвенный синдром — соотв. 48% и 2%, стоматиты — соотв. 22% и 15%; по сравнению с Доксорубицином была значительно менее выражена кардиотоксичность (р<0,001). Мелфалан = 19% Рм. Метотрексат = 28-31% Рм. Митомицин С = 24% Рм. Оксалиплатин = 21% Рм, медиана выживаемости 12 мес. у больных РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны [Горбунова В.А., Топчиева С.В., 2004]. Паклитаксел (175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия 1 раз в 3 недели с премедикацией Дексаметазоном 20 мг внутрь или в/м за 12 и 6 часов до введения Паклитаксела, Дифенгидрамином 50 мг в/в за 30-60 минут и Циметидином 300 мг или Ранитидином 50 мг в/в за 30-60 минут до введения Паклитаксела) = 16% Рм. Паклитаксел (60 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 250 мл 5% декстрозы с премедикацией один раз в неделю в течение 3 недель циклами по 4 недели) = частичная регрессия метастазов в печени и легком у больной, резистентной к Доцетакселу и Эпирубицину [ЬЪйоЫ М., 8Ып Е, К1Исауа К, 2001]. Паклитаксел (175 мг/м2 3-часовая инфузия один раз в 3 недели) = 36% Рм при Хт первой линии у 69 больных диссеминированным РМЖ и 26% Рм при ХТ второй линии у 154 больных РМЖ, резистентных к антрациклинам [ШЫк>12I — М., Се1топ К., Воп1епЬа1 М. е! а!., 1996]. Паклитаксел (100 мг/м2 1-часовая инфузия один раз в неделю в течение 8-14 недель) = 53% Рм (10% полных Рм) у 30 больных метастатическим РМЖ. Паклитаксел (175 мг/м2 3-часовая инфузия один раз в неделю в течение 6 недель) = 86% Рм (18% полных Рм) у 22 больных распространенным РМЖ, схема токсична по сравнению со стандартной еженедельной дозой Паклитаксела (80 мг/м2) — более высокая частота фебрильной нейтропении и полиневропатии. Паклитаксел = 50-60% Рм у ранее леченных больных. Паклитаксел = 19-62% Рм у больных, не получавших ХТ, и 6-53% при ХТ второй линии. Паклитаксел (80 мг/м2 еженедельно) у 82 больных РМЖ с первичной и приобретенной резистентностью к Доцетакселу = 19,5% Рм, в т.ч. при первичной резистентности (п=24) — 8,3% Рм и приобретенной резистентности (п=58) — 24,1% Рм. Т.о., еженедельное введение Паклитаксела проявляет умеренный эффект у больных РМЖ с приобретенной резистентностью к Доцетакселу, но не может быть рекомендовано больным с первичной резистентностью к Доцетакселу. Паклитаксел (100 мг/м2 3-часовая инфузия 1 раз в 3 недели) в сравнении с Доксорубицином (75 мг/м2 1 раз в 3 недели) = соотв. 25% и 41% (р<0,05) Рм у 166 и 165 больных РМЖ при ХТ первой линии. Пеметрексед (Алимта 600 мг/м2 один раз в 3 недели) = Рм у 10 из 36 больных (28%) РМЖ. Тиофосфамид = 17% Рм. Топотекан (1,5 мг/м2 в/в 30-минутная инфузия в 1-5 дни через каждые 21 или 28 дней) = 33% Рм. УФТ= 29-44% Рм. Фторафур (Тегафур) внутрь =29-44% Рм. Фторурацил = 22% Рм. Хлорамбуцил = 19% Рм. Циклофосфамид = 27% Рм. Цисплатин = из 35 ранее нелеченных больных РМЖ полные Рм у 37% + частичные Рм у 17%; а из 150 ранее леченных больных РМЖ Рм только у 15 (10%). Эдатрексат (57 мг/м2 один раз в неделю) = 41% Рм при ХТ первой линии у 35 больных метастатическим РМЖ, дозилимитирующая токсичность — мукозиты. Костюк И.П. | 
Исследователи Complutense University (Испания) сообщили о разработке универсальной вакцины против гриппа.
Комментариев нет:
Отправить комментарий